貝達(dá)喹啉(1)，又名TMC207，化學(xué)名為(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲胺基-2-萘基-1-苯基-2-丁醇，是新型二芳基喹啉類(lèi)抗結(jié)核藥物。貝達(dá)喹啉分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)相鄰的手性中心，共有四個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體，其藥用構(gòu)型為(R，S)構(gòu)型。
臨床經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉聯(lián)合其他抗結(jié)核藥物用藥，能夠達(dá)到更好的效果并且對(duì)患者幾乎沒(méi)有毒副作用。因此，貝達(dá)喹啉是一個(gè)具有開(kāi)發(fā)和應(yīng)用前景的抗結(jié)核藥物，對(duì)其合成工藝研究具有重要的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
反應(yīng)路線的選擇和優(yōu)化
由于貝達(dá)喹啉具有兩個(gè)手性中心，而且這兩個(gè)手性碳原子相鄰且被多重取代，具有較大的空間位阻，因此合成難度較大。
目前合成路線 1(見(jiàn)圖 1)是工業(yè)化普遍采用的合成路線，應(yīng)條件比較苛刻：
?、?有機(jī)鋰試劑在使用過(guò)程中放出大量的熱，安全性較低；
?、?該反應(yīng)溫度需要在- 78℃條件下進(jìn)行，難以適用于工業(yè)化生產(chǎn)；
?、?反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，且反應(yīng)過(guò)程會(huì)生成大量的雜質(zhì)。
因此，設(shè)計(jì)一條收率較高、操作簡(jiǎn)單、綠色環(huán)保，并適合于工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線至關(guān)重要。
圖 1 貝達(dá)喹啉的合成路線
為了開(kāi)發(fā)更好的藥物合成工藝，越來(lái)越多的新技術(shù)應(yīng)用其中，而連續(xù)流動(dòng)生產(chǎn)作為目前工業(yè)生產(chǎn)中最火熱的研究領(lǐng)域，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于眾多藥品的生產(chǎn)開(kāi)發(fā)中。
連續(xù)流動(dòng)化學(xué)是指利用泵將物料連續(xù)不斷地輸入微反應(yīng)器中發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的技術(shù)，依賴(lài)于連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的諸多優(yōu)勢(shì)，例如高效的傳熱效率與混合能力、高選擇性與重現(xiàn)性、可在線分析和純化、易于工業(yè)放大生產(chǎn)等，使其成為高效、清潔、節(jié)能、安全的化學(xué)生產(chǎn)方式，更符合綠色與可持續(xù)的發(fā)展目標(biāo)。
由于在中間體6和中間體9的反應(yīng)過(guò)程中，需要使用金屬試劑以及嚴(yán)格的低溫?zé)o水無(wú)氧條件，收率、純度和可擴(kuò)展性不穩(wěn)定，因此為了進(jìn)一步增加該方法的工業(yè)適用性，借助連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，將該反應(yīng)由批次間歇試驗(yàn)轉(zhuǎn)為連續(xù)流動(dòng)進(jìn)行。
基于連續(xù)流動(dòng)化技術(shù)，在該反應(yīng)過(guò)程中，對(duì)反應(yīng)物的濃度、液體的流速以及反應(yīng)的溫度進(jìn)行深入考察。
首先根據(jù)間歇式反應(yīng)時(shí)投料比進(jìn)行考察，中間體6-堿-中間體9比例為1∶1.2∶1.2，由于反應(yīng)物濃度過(guò)高，從而導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)放熱劇烈產(chǎn)生大量雜質(zhì)。隨后將反應(yīng)物濃度降為間歇式反應(yīng)時(shí)濃度的0.1倍(中間體6為0.09mol·L-1、中間體9為0.108mol·L-1、二異丙基氨基鋰為0.108mol·L-1)，流速對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響如表1所示。
表 1 反應(yīng)流速對(duì)反應(yīng)收率的影響
在常規(guī)反應(yīng)中，該反應(yīng)需要在-78℃條件下進(jìn)行，對(duì)能源消耗很大?；谶B續(xù)流動(dòng)化學(xué)高表面積、散熱快的優(yōu)勢(shì)，為了提高反應(yīng)溫度、減少能源消耗及降低生產(chǎn)成本，以二異丙基氨基鋰為堿，對(duì)該反應(yīng)溫度進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表2。反應(yīng)流程如圖2所示。
表 2 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響
當(dāng)反應(yīng)溫度由- 78℃升至- 45℃時(shí)，反應(yīng)收率變化較小；隨著反應(yīng)溫度的繼續(xù)升高，反應(yīng)收率隨之降低；當(dāng)反應(yīng)溫度為- 15℃時(shí)，收率僅為 10.6%。綜上分析，最終確定反應(yīng)的最佳溫度為- 45℃，反應(yīng)流程如圖 2 所示。
圖 2 利用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)合成化合物 10
流動(dòng)化學(xué)設(shè)備來(lái)自歐世盛(北京)科技有限公司
結(jié)論
從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)化大生產(chǎn)，設(shè)計(jì)一條操作簡(jiǎn)單、收率較高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量合格的藥物合成工藝路線至關(guān)重要。本研究通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的貝達(dá)喹啉的合成路線進(jìn)行分析，將連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)應(yīng)用于貝達(dá)喹啉的合成過(guò)程中，提高了有機(jī)金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，關(guān)健步驟的反應(yīng)溫度由原來(lái)-78℃提高到-45℃，該步反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)由4.5h降為4min，工藝的生產(chǎn)效率極大提高，操作更簡(jiǎn)便，更適合工業(yè)放大生產(chǎn)，產(chǎn)品純度高于99.4%，所有雜質(zhì)都控制在0.1%以下，充分證明了該工藝的可行性。
參考文獻(xiàn)
孫鐵民等,利用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)合成抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉 .[J].中南藥學(xué)，2022，11，2490-2494
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